BJN #141 : Une revue d’onco-néphro-toxicité

Kidney Complications of Immune Checkpoint Inhibitors: A Review.

Merci à Cécile Teuma, Néphrologue à  Villefranche sur Saône et membre du Comité Scientifique du CJN, pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

Introduction

Problématique fondamentale en onconéphrologie : le diagnostic et traitement précoce de manifestations rénales aigues (conséquences directes du syndrome tumoral, syndrome paranéoplasique ou toxicité médicamenteuse des anti tumoraux), pour réduire le risque d’IRC séquellaire.

La bonne connaissance des manifestations rénales de la toxicité des inhibiteurs de Check Point Inhibitor (CPI ou immunothérapies), dans la prise en charge de certains cancers (mélanome métastatique, carcinome rénal, cancer du poumon non à petites cellules, lymphome Hodgkinien) est donc primordiale.

Résultats

Mécanisme d’action des immunothérapies : restauration d’une immunité anti tumorale par la stimulation de l’activation lymphocyte T CD8. Inhibition de facteurs d’inhibition de la réponse lymphocytaire :

– La liaison PD1/ PDL1 entre le LT et le tissu est bloquée par l’anticorps antiPD1 (Nivolumab ou Pembrolizumab) ou anti PDL1 (Atézolizumab).

– La liaison CTLA4-CD80/86 entre le LT et la cellule présentatrice d’Ag est bloquée par l’anticorps anti CTLA4 (Ipilimumab).

Immuno Related Adverse Events (iRAE) : EI induits par la stimulation lymphocytaire, tous les organes pouvant être touchés. La réactivation de maladies AI existe mais est rare.

Les atteintes les plus fréquentes et les plus précoces sont : la peau (50% des patients dans le premier mois), le tube digestif (diarrhées chez 1/3 des patients dans les 2 premiers mois), cytolyse hépatique (10% des patients dans le premier trimestre. Les autres atteintes d’organes sont rares (<5%) mais peuvent engager le pronostic vital.

Meilleur tolérance globale des anti PD1/PDL1 que les anti CTLA4.

Pas de facteur de risque clairement mis en évidence.

Atteinte rénale :

• Classification des EI : NCI CTCAE versus KDIGO, basée sur créatininémie de base ou « valeur haute de la normale », pas de mention des données du sédiment urinaire.
• Incidence de l’IRA: 2% dans revue récente de 251 cas de iRAE,  exclusivement avec Ipilimumab. Revue de 48 essais cliniques avec 11 482 patients : risque relatif d’atteinte rénale 4.19 (IC 95% 1.57 – 11.18) ; incidence AKI 2,1 % en monothérapie, jusqu’à 5% sous traitement combiné.
• Clinique/Biologie: élévation de la créatininémie, anomalies du sédiment urinaire inconstantes, une minorité de patients ont les signes habituellement associés à la NIA (rash, arthrite, fièvre) mais la majorité avait présenté un iRAE avant l’IRA.
• Délai de survenue : 1 à 8 mois
• Histologie : Néphrite interstitielle aigue +/- réaction granulomateuse, infiltration lymphocytaire CD3+/CD4+ ; présence rare d’éosinophiles
  Autres atteintes décrites (plus rares voire isolées) : LGM, GN à IgA, GEM, amylose AA, néphrite lupique, GN Pauci immune
  Pas de biopsie rénale recommandée par l’ASCO  sauf si suspicion autre cause d’IRA

• Mécanismes suspectés : Perte de tolérance des LT vis à vis des Ag natifs en présence des inhibiteurs de CPI, LT activés infiltrent le parenchyme rénal et induisent une réaction d’hypersensibilité locale par libération de cytokines.
• Traitement de la NIA: pas strictement codifié
  En fonction de la sévérité de l’IRA (NCI CTCAE)
  Suspension du traitement
  Corticothérapie orale ou IV
  Durée : plus de 6 semaines
  Reprise du traitement : décision de l’oncologue

• Risque d’IRC: 1 série de 24 patients, 8 récupérations complètes, dont 7 sous corticoïdes, 11 récupérations partielles, 3 HD long court, 2 décès. Corrélation entre le faible degré de fibrose interstitielle dans le parenchyme rénal et le meilleur pronostic rénal.

Chez les patients greffés : peu de données. Etude récente publiée en 2019 : 45% de rejet de greffon rénal sous association immunothérapie + réduction de l’immunosuppression à visée anti tumorale.

Plus du papier : Synthèse complète de la littérature sur la néphrotoxicité des immunothérapies, récemment décrite.

Les – : pas de proposition de prise en charge codifiée sur le plan thérapeutique, qui reste à l’appréciation des différentes équipes d’onco +/- néphrologues.